בדיקת סקר גנטי

תסמונת ה- X שביר הינה אחת הסיבות השכיחות לפיגור שכלי ואוטיזם. שכיחות התסמונת באוכלוסייה הכללית היא כ- 1:4000 בזכרים וכ- 1:7000 בנקבות. התסמונת נגרמת על-ידי שינוי (מוטציה דינמית) בגן FMR1 שעל כרומוזום X. המוטציה הדינמית מתבטאת במקטע של DNA  המכיל רצף חזרתי של שלשת נוקליאוטידים (האותיות המרכיבות את המטען הגנטי) מסוג CGG. בעותק תקין של הגן יש פחות מ- 58 חזרות. מצב בו יש יותר מ- 200 חזרות נחשב למוטציה מלאה. מצב הביניים של 58 עד 200 חזרות קרוי פרה-מוטציה (premutation) ולו יש נטייה מוגברת להפוך למוטציה מלאה במעבר מאם נשאית לצאצאיה. הסיכון להגדלה מפרה-מוטציה למוטציה מלאה ("פריצה)" תלוי במספר גורמים:
מין ההורה המוריש – ההגדלה מפרה-מוטציה למוטציה מלאה (מעל 200) מתרחשת ככלל  במעבר מאם לצאצאיה, אך לא מאב לבנותיו.
מספר החזרות – ככל שהמקטע גדול יותר הסיכון להגדלה למוטציה מלאה עולה משמעותית.
נוכחות שלשת AGG ברצף חזרות CGG (interrupted repeats) – ככל שיש   יותר שלשות AGG, המקטע יציב יותר ונוטה פחות להגדלה. 
דגם המתילציה – שינוי (מודיפיקציה) של ה DNA על ידי הוספת קבוצת מתיל (שייר כימי). יש מתאם בין מספר החזרות לרמת המתילציה. ככל שרמת המתילציה גבוהה יותר, כך פעילות הגן פוחתת. 
השלכות קליניות של מספר החזרות:
מוטציה מלאה:
זכר היורש עותק של גן עם מוטציה מלאה נמצא בסיכון גבוה מאד (קרוב ל- 100%) ללקות בתסמונת ה-X השביר.
נקבה היורשת מוטציה מלאה נמצאת בסיכון של כ- 60% לתסמונת ה-X השביר, בדרך כלל בצורה פחות חמורה, אך העשויה אף היא לכלול פיגור שכלי ובעיות התנהגותיות או נפשיות. לעומת זאת, ישנן גם נשים הנושאות מוטציה מלאה שנחשבות בריאות.  
פרה-מוטציה:
בעיקר בתחום שבין 70 ל- 100 חזרות ייתכנו ביטויים נוספים בחלק מהמקרים:
Fragile X-associated tremor /ataxia syndrome (FXTAS) נשאים ונשאיות של פרה-מוטציה נמצאים בסיכון להפרעות תנועה בגיל מבוגר, הכולל רעד, אי יציבות, הפרעה בזיכרון, סחרחורות, ולעתים נדירות הפרעות נפשיות ודמנציה. ההפרעה תתכן בכ- 40% מהזכרים הנשאים ובכ- 16% מהנקבות הנשאיות, ומופיעה לרוב בשנות השישים לחיים.
Fragile X-associated premature ovarian Insufficiency (FXPOI) בנשאיות של פרה-מוטציה יתכן אי פריון על רקע כשל שחלתי מוקדם ואל-וסת בגיל צעיר יותר. שיעור ההפרעה 16%-20%. על פי סל הבריאות נשאיות זכאיות לשימור פוריות על ידי הקפאת ביציות.
Fragile X-associated neuropsychiatric disorders (FXAND) בנשאי פרה- מוטציה יש עליה מסויימת בשכיחות הפרעות נפשיות, לרבות הפרעות קשב וריכוז והיפראקטיביות, חרדההפרעה טורדנית כפייתית ודיכאון  (Hagerman 2018). מדובר במצבים שכיחים באוכלוסייה הכללית והקשר הנסיבתי לגורמים נוספים משפחתיים וסביבתיים עדיין לא ברור.   מניעה:
על מנת למנוע תסמונת X שביר בצאצאים מומלץ לבצע בנשאיות אבחון טרום לידתי בכל הריון על ידי בדיקת מי שפיר או בדגימת סיסי שליה . כמו כן ניתן לבצע אבחון גנטי טרום השרשה (PGT) של עוברים שהושגו בהפריה חוץ גופית והחזרה לרחם רק של עוברים ללא הגדלה במספר החזרות.

מחלה ניוונית זו מופיעה בילדות ומשפיעה על מערכות גוף שונות: הפגיעה במערכת העצבים מתבטאת בניוון המוחון עם הפרעות בשיווי המשקל ובקואורדינציה ובהמשך, ריתוק לכסא גלגלים. התסמונת כרוכה גם בפגיעה במערכת החיסון עם נטייה מוגברת לזיהומים. הלוקים במחלה גם בסיכון מוגבר לפתח סרטן הדם (לוקמיה) והבלוטות (לימופמה).
התסמונת נגרמת על-ידי מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן ATM.  ביהודים ממוצא  צפון אפריקני יש מוטציה ייחודית 103C> T , עם שכיחות נשאים של כ-1:80. בנשאים של מוטציה יש נטיית מוגברת לפתח סרטן, בעיקר של השד. 
על פי המידע הקיים היום, לנשאיות למחלה זו השפעה מסוימת בעליה (מתונה) בסיכון לפתח סרטן שד (ייתכן כפי 2 מהרגיל). מומלץ לנשאיות לפנות לייעוץ המכוון מעקב מתאים מגיל 40 שנים. באחריותן להתעדכן להשלים ייעוץ אונקוגנטי עד גיל 40 שנים.

זו מחלה תורשתית קשה זו מתבטאת אצל תינוקות זמן קצר לאחר הלידה עם פגיעה במערכת העצבים המרכזית המאופיינת בריפיון כללי, פרכוסים, נסיגה בהתפתחות הפסיכו-מוטרית והיקף ראש גדול מהרגיל. הילדים הלוקים במחלה נפטרים בדרך-כלל לפני גיל 3 שנים. המחלה נובעת מחסר באנזים אספרטואצילאז (Aspartoacylase) ועקב כך הצטברות החומר (NAA) N-acetylaspartic acid במוח. המחלה נגרמת על ידי מוטציה בגן ASPA. ביהודים ממוצא אשכנזי ניתן לזהות כ- 98% מנשאי הגן הפגום למחלה ע"י בדיקת שתי המוטציות האופייניות E285A ו- Y231X. שכיחות הנשאים באשכנזים כ- 1:60.

זו מחלה גנטית נדירה המתאפיינת בין השאר בעיכוב חמור בגדילה, בדרך כלל מהשנה הראשונה לחיים, בהפרעות נוירולוגיות קשות כמו:פיגור שכלי, היקף ראש קטן, בעיות תנועה קשות ובעיות קשות רבות אחרות במערכת העצבים. כמו כן, הפרעות ראיה מסוגים שונים, רגישות קשה לאור השמש ותמותה בגיל צעיר. באוכלוסיה הערבית-נוצרית בישראל נמצאה מוטציה אחת אופיינית Y322X בגן ERCC8.
.

לקות שמיעה עלולה להיגרם בשל גורמים סביבתיים ותורשתיים מרובים. עשרות גנים מעורבים בצורות השונות של לקות שמיעה תורשתית, ובחלק מהמקרים לקות השמיעה מופיעה כחלק מתסמונת רב-מערכתית. לעומת זאת, לקות שמיעה לא-תסמונתית (non-syndromic hearing loss) מאופיינת בירידה בשמיעה בלבד, ללא כל תסמיני חולי אחרים.
חלק ניכר ממקרי לקות השמיעה הלא-תסמונתית בארץ נגרם בשל 2 מוטציות שכיחות בגן קונקסין 26 (Connexin 26, GJB2) ו/או מוטציה נוספת בגן קונקסין 30 (connexin 30, GJB6).

זו מחלה תורשתית חמורה ושכיחה יחסית (כ- 1:2500 – 1:3600 ילדים לוקים במחלה). המחלה מתבטאת בדלקות ריאה חוזרות, בבעיות תזונה הנובעות מספיגה לקויה של מזון במעיים על רקע פגיעה בפעילות של הלבלב, במליחות יתר של הזיעה ובתוחלת חיים קצרה יותר. המחלה נגרמת על ידי מוטציה בגן CFTR על כרומוזום 7.

זו אחת מקבוצת מחלות ניוון שרירים של חגורות הגפייםGirdle muscular dystrophies הנובעות מחסר באחד מחלבוני השריר החיוניים והמתבטאת בחולשת שרירים מתקדמת המופיעה בגיל הנעורים עד אמצע שנות העשרים. המחלה נגרמת על-ידי מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן (DYSF) האחראי ליצור החלבון דיספרלין. המחלה אופיינית ליהודים יוצאי לוב, ויתכן גם בשאר ארצות צפון אפריקה. ביוצאי לוב יש מוטציה אופיינית אחת (1-BP DEL) בשכיחות של כ- 1:20.

מחלה זו מאופיינת בליקוי של מערכת העצבים האוטונומית והתחושתית ומתאפיינת ברפיון כללי, פרכוסים, נסיגה בהתפתחות הפסיכומוטורית, ופגיעה בתפקודי הגוף הבסיסים הלא-רצוניים הנשלטים על ידי המערכת האוטונומית, כגון בליעה, נשימה, ויסות חום ולחץ דם, יצירת דמעות, קואורדינציה של השרירים ועוד. בחולים מזהים היעדר פפילומות (גבשושיות) על הלשון, היעדר דמעות ועוד. המחלה נגרמת בשל מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן IKBKAP ונדירה במרבית האוכלוסיות אך באשכנזים שכיחות הנשאים כ- 1:30 וב- 99.5% מהנשאים מזוהה המוטציה העיקרית IVS20+6T>C (המוכרת גם כ- 2507+6T>C). בבני זוג של נשאים נבדקת גם המוטציה המשנית (R696P).

מחלה זו מתבטאת באנמיה וחסר תאים שמקורם במח העצם (פאנציטופניה) המופיעים בגיל הילדות, נטיה לסרטן הדם (לויקמיה) ומומים מולדים, בדרך כלל של הגפיים (חסר אגודל, קיצור ועיוות האמה), וכתמים כהים אופיניים על העור (cafe au lait). במקרים מסויימים נצפים גם היקף ראש קטן (מיקרוצפליה), קומה נמוכה, פיגור שכלי, וירידה בשמיעה, ופגיעה כלייתית. המחלה נגרמת על-ידי שינוי בחומר התורשה (מוטציה) באחד מהגנים האחראיים למחלה (קיימים לפחות 15 גנים שונים). ביהודים ממוצא צפון אפריקני, הצורה השכיחה היא פנקוני A. באוכלוסיה זו יש 2 מוטציות (4275delT, 2172-G ) בגן FANCA, האחריות למרבית מקרי המחלה עם שכיחות הנשאים כ- 1:100 (1%).

מחלה זו מתבטאת באנמיה וחסר תאים שמקורם במח העצם (פאנציטופניה) המופיעים בגיל הילדות, נטיה לסרטן הדם (לויקמיה) ומומים מולדים, בדרך כלל של הגפיים (חסר אגודל, קיצור ועיוות האמה), וכתמים כהים אופיניים על העור (cafe au lait). במקרים מסויימים נצפים גם היקף ראש קטן (מיקרוצפליה), קומה נמוכה, פיגור שכלי, ירידה בשמיעה, ופגיעה כלייתית. המחלה נגרמת על-ידי שינוי בחומר התורשה (מוטציה) באחד מהגנים האחראיים למחלה (קיימים לפחות 15 גנים שונים). ביהודים ממוצא אשכנזי, הצורה השכיחה היא פנקוני C. באשכנזים יש מוטציה אחת (IVS4+4A>T) בגן FANCC, האחראית למרבית מקרי המחלה עם שכיחות הנשאים כ- 1:89 (1.1%).

מחלה זו נגרמת בשל חסר באנזים גלוקוצרברוזידאז. המחלה מאופיינת בקשת ביטויים רחבה ולה שלושה מופעים (Types). המופע הקל של המחלה (Type I) נפוץ בקרב אשכנזים וכולל אנמיה, כאבי עצמות ומפרקים, הגדלת כבד וטחול, ותסמינים נוספים. שני המופעים האחרים קשים ונדירים יותר, מופיעים בגיל צעיר, ומאופיינים גם בפגיעה במערכת העצבים. יש שונות רבה בביטוי המחלה, גם בקרב פרטים שונים באותה משפחה. השוני בביטוי קשור, בין השאר, בסוג הפגם בגן (סוג המוטציה). למחלה יש טיפול יעיל יחסית על ידי תחליף האנזים הניתן בעירוי.
המחלה נגרמת על-ידי שינוי בחומר התורשה (מוטציה) בגן GBA. ביהודים ממוצא אשכנזי ניתן לגלות כ- 95% מהנשאים על ידי בדיקת 6 המוטציות הנפוצות. שכיחות הנשאים באשכנזים כ- 1:17. בעדות אחרות שכיחות המחלה נמוכה יותר ולא ידועות מוטציות ייחודיות. המוטציה השכיחה ביותר באשכנזים N370S (המוכרת גם כ-c.1226A>G), קשורה ברוב המקרים במופע הקל. מבין הפרטים שירשו שני עותקים של מוטציה זו, רק 10% – 30% יראו ביטוי קליני כלשהו, ומיעוטם יסבול ממחלה קלינית משמעותית. לאחרונה הסתבר כי לנשאים של מוטציות בעותק אחד או שנים של הגן יש סיכון יתר ללקות במחלת פרקינסון בגיל המבוגר.

מחלה זו נובעת מהפרעה במטבוליזם של גליקוגן כתוצאה מחסר באנזים גלוקוז-6-פוספטאז. סימני המחלה מופיעים לרוב בחודשים הראשונים לחיים ומלווים בהגדלה של הכבד והיפוגליקמיה (ירידת ברמת הסוכר בדם), איחור גדילה וקומה נמוכה ואיחור בהתפתחות המינית. המחלה עלולה להחמיר בעת זיהומים ולבוא לידי ביטוי בחמצת מטבולית – דבר העלול לגרום לפגיעה כלייתית. בגיל מבוגר מופיעים פגיעה בשלד (אוסטאופרוזיס) ובמפרקים (אוסטאוארטריטיס), גידולים (אדנומות) בכבד ואלו עלולים להתפתח לגידולים ממאירים.
למחלה מספר מופעים השונים בביטוי הקליני ובדרגות חומרה, ובחלק מהחולים המחלה מתבטאת בגיל מבוגר רק בהגדלת כבד ופגיעה מפרקית. התסמונת נגרמת על-ידי שינוי בחומר התורשה (מוטציה בגן) G6PC המחלה נדירה ברוב אוכלוסיות העולם, אך שכיחה יותר ביהודים ממוצא אשכנזי. במרבית החולים באוכלוסייה זו זוהתה המוטציה R83C.

תסמונת זו כוללת מגוון מומים מולדים (שינויים באיבר המין החיצוני בזכרים, חיך שסוע, מומי לב, ריבוי אצבעות ועוד), פיגור שכלי, תווי פנים חריגים, היקף ראש קט ועיכוב בצמיחה לפני ו/או לאחר הלידה. קיימת שונות רבה בחומרת המחלה ובגיל הופעתה בין החולים השונים, החל ממוות תוך רחמי ועד לחולים עם סימנים קלים בלבד. המחלה נגרמת בשל חסר באנזים 7dehydrocholesterol reductase (7. זה האנזים האחרון במסלול סינתזת הכולסטרול. הגן ממוקם בכרומוזום 11q13. ביהודים ממוצא אשכנזי זוהתה מוטציית שחבור שכיחה IVS8-1G>C c.964-1G>C וכן תוארו מספר מוטציות נוספות. שכיחות הנשאים באוכלוסייה האשכנזית למוטציה זו מוערכת בכ- 1:37-1:40.

מחלה זו נובעת מהפרעה בפרוק חומצות אמינו מסועפות (לאוצין, איזוליאוצין וולין) הגורמת לעליה ברמת הקטונים בדם ובשתן. לשתן של החולים יש ריח אופייני המזכיר סירופ מייפל. המחלה מתבטאת לאחר הלידה בהיפוטוניה, קושי באכילה, סימנים נוירולוגים, ופיגור מוטורי ושכלי, לעיתים היפרטוניה, פרכוסים ו ללא טיפול דיאטה מתאים, מוות בשלב מוקדם. המחלה נגרמת בשל מוטציה (פגם בחומר התורשה) באחד מלפחות 4 גנים. ביהודים ממוצא אשכנזי קיימת מוטציה ייחודית R183P בגן BCKDHB עם שכיחות נשאים של כ- 1:113.

מחלה זו גורמת להגדלה מואצת של היקף הראש במהלך השנה הראשונה לחיים ומלווה בפגיעה במערכת העצבים על רקע ניוון של תאי המוח. הלוקים במחלה סובלים מירידה בתפקוד המוטורי, אטקסיה (קשיי הליכה), פגיעה שכלית והתקפי אפילפסיה. מחלה זו נצפתה בעיקר ביהודים יוצאי לוב, ויתכן גם בשאר ארצות צפון אפריקה. המחלה נגרמת בשל מוטציה (פגם בחומר התורשה בגן MLC1. ביהודים ממוצא לובי נמצאה מוטציה אחת אופיינית G59E עם שכיחות נשאים כ- 1:40 (2.5%).

מחלה זו נגרמת בשל אגירה של ליפידים (שומנים) ומתבטאת בניוון מתקדם של מערכת העצבים המרכזית. למחלה מספר מופעים השונים בביטוי הקליני ובדרגות חומרה: החל מצורה קשה המאופיינת בהתדרדרות עצבית מואצת בילדות המוקדמת עם הפרעה בתנועה, נוקשות איברים, פרכוסים ופיגור שכלי שהולך ומחריף; וכלה בצורה הקלה יותר – הכרונית המופיעה בדרך כלל בגיל מבוגר. התסמונת נגרמת בשל מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן ARSA. ביהודים ממוצא חבני-תימני יש מוטציה אחת אופיינית בגן (L377P) ששכיחותה כ- 1:75.

 זו מחלת אגירה ליזוזומית המתבטאת בפיגור פסיכו-מוטורי עמוק, עכירות בקרנית, עיוותים בפנים, ובמבנה השלד. המחלה נגרמת בשל מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן MCOLN1. ביהודים אשכנזים ניתן לזהות כ- 95% מכלל הנשאים ע"י בדיקת 2 המוטציות השכיחות. שכיחות הנשאים כ-1%.

זו מחלת עצב-שריר הגורמת לחולשה מתקדמת ומאופיינת בהיפוטוניה (רפיון) מלידה, חולשת גפיים עליונות בשלב ראשוני, קשיי נשימה, בהמשך גם חולשת גפיים תחתונות, ושינויים במבנה בית החזה.
התסמונת נגרמת על-ידי מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן NEB האחראי ליצירת החלבון נבולין (nebulin). באשכנזים קיימת מוטציה אחת אופיינית עם שכיחות נשאים של כ- 1:108.

זו מחלה מטבולית הנגרמת בשל אגירה של ליפידים (שומנים) בעיקר מסוג הספינגומיאלינים. המחלה מתבטאת בניוון מתקדם של מערכת העצבים המרכזית. למחלה מספר מופעים השונים בביטוי הקליני ובדרגות חומרה, החל מביטוי חריף עם התדרדרות עצבית מואצת כבר בילדות המוקדמת וכלה בצורה הקלה יותר – הכרונית המופיעה בדרך כלל בגיל מבוגר ומאופיינת בעיקר בבעיות תנועה. בצורה החמורה המופיעה כבר בילדות המוקדמת הביטוי הקליני כולל הפרעה בתנועה מסוג אטקסיה, שיתוק, תנועות עיניים בלתי רצוניות, פיגור שכלי, והגדלה של אברי גוף פנימיים. התסמונת נגרמת על-ידי מוטציה (פגם בחומר התורשה) בגן SMPD. ביהודים ממוצא אשכנזי ידועות 4 מוטציות האחראיות למרבית המקרים עם שכיחות נשאים כ- 1:100.

מחלה זו הקרויה גם spastic quadriplegic cerebral palsy-4 מאופיינת בפיגור פסיכומוטורי קשה, מיקרוצפליה מתקדמת (ראש קטן), ספסטיות קשה, ופרכוסים, בדומה לשיתוק מוחין. המחלה לא מאופיינת בסימנים דיסמורפיים או פגמים במערכות גוף אחרות. בבדיקות MRI ניתן לזהות אטרופיה של החומר הלבן והאפור במוח ובמוחון. המחלה נגרמת בשל מוטציות בגן SepSecS. המחלה נדירה במרבית העדות, אך יש שכיחות מוגברת של נשאים (כ- 1:40) בקרב יוצאי עיראק (על רקע המוטציה Y334C ) , ובקרב יוצאי מרוקו (על רקע המוטציה A239T ).

זו קבוצת מחלות תורשתיות הפוגעות בתאי העצב המוטורי בעמוד השדרה: הצורה השכיחה היא גם הקשה ביותר (SMA type I) הגורמת לתמותה לרוב עד גיל שנה. מעל 90% ממקרי SMA נובעים ממוטציות בגן SMN1 הממוקם בכרומוזום 5q13. הבדיקה השגרתית לזיהוי נשאים מאתרת מוטציית חסר באקסון 7 בגן SMN1 בלבד, ולכן תוצאות הבדיקה מדווחות רק לגבי חסרים של אקסון זה, המאפיינים מעל ל-90% מחולי SMA.
בדיקת סקר זו מבוססת על שיטת MLPA שבמסגרתה נבדקים מבחינה טכנית גם אתרים נוספים באזור הגן SMN בכרומוזום 5q13 ובאזורים כרומוזומים אחרים. מכיוון שמשמעות שינויים באתרים אלה לגבי מחלה SMA אינה ידועה, הם אינם מדווחים. הבדיקה נועדה לזהות את מרבית הפרטים שלהם מוטציית חסר בגן SMN1, אך אינה מזהה את כל נושאי השינויים הגנטיים בגן זה: היא אינה מזהה נשאים שלהם חסר בגן אחד ושני עותקים של הגן על הכרומוזום השני. כמו כן, הבדיקה אינה מיועדת לזהות מוטציות נקודתיות בגן SMN1 (אותן ניתן לבדוק במעבדות חו"ל) או מוטציות בגנים אחרים הגורמים למחלות דמויות SMA.

זו מחלה תורשתית שסימניה מופיעים בגיל כחצי שנה, אז חלה נסיגה פסיכומוטורית, פגיעה בראיה עם הופעת cherry red spot ברשתית. המצב מחמיר עד כדי עיוורון ופגיעה מוחית קשה, המלווה בפרכוסים, היפוטוניה ופיגור פסיכומוטורי קשה. המחלה מובילה בסופו של דבר למוות עד גיל 5. המחלה נגרמת בשל מוטציות בגן HEXA האחראי ליצור האנזים hexosaminidase A. בהעדר האנזים, מצטבר חומר פסולת בתאי העצב שגורם להרס שלהם. המחלה שכיחה ביהודים ממוצא אשכנזי וצפון אפריקני.

תסמונת זו מאופיינת בפגיעה בעצב השמיעה ובעצב הראייה עם פגיעה ברשתית (רטיניטיס פיגמנטוזה) וירידה סנסורית בשמיעה מגיל צעיר, הגורמת בהמשך לעיוורון וחירשות. התסמונת נגרמת על-ידי מוטציה (פגם בחומר התורשה) באחד ממספר גנים שונים. בכ60% מחולי אשר ממוצא אשכנזי זוהתה מוטציה אחת עיקרית R245X בגן PCDH15, עם שכיחות נשאים של כ1%.

מחלה זו מתאפיינת בהפרעה נוירולוגית קשה הבאה לידי ביטוי בעיקר בפגיעה שכלית חמורה, פרכוסים (אפילפסיה), והיקף ראש קטן. המחלה נגרמת בשל שינויים (מוטציות) שונות בגן MTHFR. ביהודים ממוצא בוכרי תוארה מוטציה שכיחה אחת (G158G) הגורמת למרבית מקרי המחלה בעדה זו. שכיחות הנשאים של מוטציה זו ביהודים ממוצא בוכרי הנו כ- 1:40.

תסמונת אשר מסוג 3 מאופיינת בפגיעה בראיה ובשמיעה. הירידה בראיה נגרמת בשל פגיעה בעצב הראיה וברשתית (רטיניטיס פיגמנטוזה). לקות השמיעה מופיעה בדרך כלל בגיל צעיר לאחר רכישת השפה על רקע פגיעה עצבית. בחלק מהמקרים יש פגיעה בשווי המשקל. התסמונת נגרמת על-ידי מוטציה בגן CLRN1 הידוע גם בשם USH3. בקרב יהודים אשכנזים, ידועה מוטציה שכיחה אחת N48K בגן זה עם שכיחות נשאים של כ 1:140.

זו מחלה תורשתית חמורה המאופיינת בניוון שרירים מלידה, מומים במוח ופגיעה בהתפתחות העיניים. הלוקים במחלה נולדים עם חולשת שרירים, היפוטוניה, בעיות אכילה, פרכוסים, עיוורון, לקות שכלית, וליקויים בהתפתחות אברי המין (בזכרים). מומי המוח אופייניים כוללים ליסנצפליה (התפתחות לא תקינה של המוח הגדול), עיוות של גזע המוח, תת התפתחות של המוחון (צרבלום) ותת התפתחות של הקורה (קורפוס קאלוזום). התסמונת נגרמת על-רקע מוטציה (פגם בחומר התורשה) בלפחות 6 גנים שונים. ביהודים ממוצא אשכנזי זוהתה מוטציה אופיינית c.1167insA בגן FKTN. שכיחות הנשאים בקרב יהודים ממוצא אשכנזי היא כ-1:70.

רטיניטיס פיגמנטוזה RP – retinitis pigmentosa , היא קבוצת מחלות תורשתיות המערבת את אברי החישה של הרשתית בעיין ומאופיינת באובדן ראיה הדרגתי. למחלות אלה צורות תורשה שונות והן נגרמות מפגיעה בעשרות גנים שונים. אחת הצורות של המחלה (RP59) נגרמת על רקע מוטציה בגן DHDDS.

זו מחלה מאופיינת בפגיעה ביכולת של מערכת החיסון להלחם בחיידקים ופטריות, וכתוצאה מכך נטיה לזיהומים חוזרים וליצירת מוקדי דלקת הקרויים "גרנולומות" בריאות, במערכת הלימפה, בכבד, בעצמות, בעור, במערכת השתן ובמעי. רוב החולים מאובחנים לפני גיל חמש. כיום ידועים 5 גנים הקשורים למחלה: NCF1, NCF4 NCF2, CYBA (המועברים בתוררשה אוטוזומלית רציסיבית) וכן CYBB (המורש בתאחיזה לכרומוזום X). בסקר הגנטי מורחב נבדקת רק מוטציה אחת שכיחה (c.75_76delGT) בגן NCF1.

זו מחלה תורשתית הפוגעת בתאי ביתא של הלבלב וגורמת להיפוגליקמיה (ירידה ברמת הסוכר) בשל הפרשת יתר לא תקינה של ההורמון אינסולין. המופע הקליני של המחלה שונה מחולה לחולה ועלול להיות במופע חמור מיד לאחר הלידה או במופע קל עם ביטויים קלים יותר בגיל הילדות, כתלות בפגם הגנטי. במידה והמחלה לא מזוהה ומטופלת מיד לאחר הלידה – עלולים להופיע ביטויים חמורים ובלתי הפיכים כגון: פרכוסים ,הפסקות נשימה, ליקויי האכלה, טונוס שרירים ירוד ועוד. המחלה נגרמת על ידי מוטציות בגנים שונים. בסקר הגנטי המורחב נבדקות 3 מוטציות בגן ABCC8.

זו מחלה מטבולית אשר לה טווח ביטויים רחב: החל פגיעה חמורה במערכת העצבים המופיעה מיד לאחר הלידה ועד לפגיעה כבדית בלבד המופיעה בגיל המבוגר:
המופע הקליני הקשה המופיע מיד לאחר הלידה כולל: אירועים חוזרים ונשנים של עליה ברמת החומצה הלקטית בדם עם היפוטוניה. חלק ניכר מהחולים אינם שורדים את המשברים המטבוליים. אלה ששורדים את התקופה הראשונה של החיים ( 2-3 שנים) מאופיינים בקומה נמוכה ופגיעה במערכת העצבים (איחור התפתחותי /פיגור שיכלי, ספסטיות, אטקסיה, ופרכוסים).
הפגיעה הכבדית יכולה להופיע מיד לאחר הלידה או רק בעשור השלישי לחיים ומאופיינת בעליה ברמות החומצה הלקטית והאמוניה בדם ובהגדלת הכבד (הפטומגליה). הפרעות אלה עלולות להתבטא באופן משני בפגיעה במוח (אנצפלופתיה) ו/או בהפרעה בקרישת הדם. אי ספיקת הכבד עלולה לגרום גם למוות.
הגן האחראי למחלה זו הינו DLD. ביהודים ממוצא אשכנזי יש מוטציה אחת שכיחה p.Gly229Cys.

זו מחלה המאופיינת בליקויים במטבוליזם של הנחושת בגוף עם קשת רחבה של מופעים קליניים הכוללת: הפרעות בתפקוד הכבד, הפרעות נוירולוגיות והפרעות תנועה, וכן הפרעות פסיכיאטריות ועוד. הגן האחראי למחלה הינו ATP7B .

מחלה זו מתבטאת בהפרעת ראיה הנובעות מפגיעה בתפקוד הרשתית. המחלה מסתמנת לרוב בגיל הילדות המוקדמת (עד גיל שנה) ומאופינת באובדן ראיה, ניסטגמוס (ריצוד) ופגיעה משמעותית בתפקוד הרשתית. למחלה אין ביטויים באברים או מערכות אחרות. כיום ידועים לפחות 17 גנים אשר מוטציות בהם גורמות ל-LCA. אחד הסוגים הינו LCA5 הנגרם בשל פגיעה בגן LCA5. גן זה אחראי לכ 1-2% מכלל מקרי ה LCA.

הוסבר כי למחלה זו טווח ביטוי רחב הכולל חולשת שרירית, היפוטוניה, הפרעות אכילה, איחור התפתחותי ושפתי, ועוד. הביטוי הקליני שונה בין הפרטים הלוקים בה, החל מפרטים הלוקים בחולשת שרירים, חמצת מטבולית, פרכוסים ואחור התפתחותי מיד עם לידתם (בילודים) ועד לפרטים עם מופע קליני קל יחסית הכולל חולשת שרירים כרונית. המחלה מועברת בצורת הורשה אוטוזומלית רצסיבית, על רקע פגיעה בגן ACADS.

זו הנובעת מחסר בחלבון (microsomal triglyceride transfer protein) המעביר ליפידים לתוך ליפופרוטאינים במעי הדק ובכבד, וגורם לספיגה לקויה מהמזון של שומנים וויטמינים מסיסים בשומן. המחלה יכולה להסתמן כבר בחודשים הראשונים לחיים עם שלשולים שומניים בעלי ריח רע (סטאטוראה) ותת-התפתחות. חומרת השלשול תלויה בכמות השומן במזון והיא פוחתת עם הזמן, בין השאר, עקב סלידת החולים ממזון עתיר שומן. כמו כן מופיעה פגיעה עצבית המתבטאת כבר בעשור הראשון או השני לחיים, כאשר הביטוי הראשון הוא לרוב ירידה בהחזרים הגידיים. בהמשך ייתכנו ירידה בתחושת הרטט והמנח בקצוות הגפיים התחתונות, החטאה (דיסמטריה, קושי באומדן מרחק), אטקסיה והילוך עוויתי, שמתבטא לקראת העשור השלישי לחיים, לעתים עד כדי ריתוק לכיסא גלגלים. מעורבות עצבית היקפית אינה שכיחה ומתבטאת בעיקר בליקויים בתחושה. אמנם דווחו חולים עם פיגור שכלי, אך לא נמצאה עדות נירופתולוגית שתדגים מעורבות קליפת המוח.
כתוצאה מחסר בוויטמין E מתפתחת בעיניים באופן משני רטיניטיס פיגמנטוזה, שמתבטאת לרוב אחרי העשור הראשון לחיים בפגיעה בראיית לילה וראיית צבעים. לאחר מכן עלולה לחול ירידה בחדות הראייה ביום עד כדי כמעט עיוורון. בחלק גדול מהחולים מוצאים ניסטגמוס. לעתים רחוקות יותר קיימת גם מעורבות של העצב מניע העיניים, המתבטאת בצניחת עפעף ובאי-שוויון האישונים. ככל שהמעורבות העצבית חמורה יותר, כך מחמירה גם הפגיעה ברשתית. זו מלה נדירה עם שכיחות של פחות מ-1 למיליון.
המחלה נגרמת על רקע מוטציות בגן MTP. בקרב יהודים אשכנזים נמצאה מוטציית פסק בקודון בעמדה 865, אשר נישאת בשיעור של 1:131 באוכלוסייה זו.

תסמונת זו משתייכת לקבוצה של הפרעות במטבוליזם של הפרוקסיזום עם ביטוי קליני חמור הכולל בגיל הילדות מראה פנים טיפוסי, היפוטוניה, ליקויי אכילה, פרכוסים, הפרעות שלדיות עם ממצאים אופייניים (chondrodysplasia punctata) , הפרעה בנדידת תאי העצב במוח, ליקוי ראייה, ליקוי שמיעה סנסו-נויראלי, וחוסר תפקוד של הכבד. ילודים עם תסמונת זו אינם מראים התקדמות משמעותית בהתפתחותם עם תמותה בשנה הראשונה לחיים.

מחלה זו הקרויה גם PONTOCEREBELLAR HYPOPLASIA, TYPE 2E; PCH2E הינה אחת הצורות החמורות של ניוון פרוגרסיבי של המוחון ומאופיינת בפיגור פסיכומוטורי קשה, מיקרוצפליה מתקדמת לאחר הלידה (ראש קטן), ספסטיות קשה, ופרכוסים, בדומה לשיתוק מוחין. המחלה לא מאופיינת בסימנים דיסמורפיים או פגמים במערכות גוף אחרות. בבדיקות MRI אצל החולים ניתן לזהות אטרופיה של המוחון וכעבור זמן קצר גם אטרופיה מוחית וקורפוס קלוזום דק. המחלה נגרמת בשלך מוטציות בגן VPS53. המחלה נדירה במרבית העדות, אך יש שכיחות מוגברת של נשאים (כ-1:37) בקרב יוצאי מרוקו על רקע המוטציות :c.2084A>G ו- c.1556+5G>A.

זו מחלה מטבולית הכוללת תסמינים נירולוגים כגון פירכוסים, היפוטוניה, אטקסיה, עיכוב התפתחותי והפרעות ראיה שמיעה. בנוסף יתכנו תופעות עוריות כגון התקרחות פריחה ועוד. קיים טיפול למחלה על ידי מתן BIOTIN אשר אם ניתן בזמן ונע את התפתחות המחלה. המחלה נובעת ממוטציה בגן BTD ושכיחות הנשאות באוכולוסיה הכללית עומד על כ 1:120

זו מחלה זו מחלה מטבולית הנובעת מחסר באנזים Fumarylacetoacetate hydrolase הדרוש לפירוק של חומצת אמינו מסוג טירוזין. חסר באנזים גורם לעליה ברמות הטירוזין ונגזרותיו ולפגיעה ברקמות הגוף ובאיברים שונים. קיימים מספר תתי סוג של המחלה:
בצורתה החמורה תסמיני המחלה מופיעים בגיל הינקות וכוללים הפרעות במערכת העיכול, הפרעה בתפקודי כבד, פגיעה כלייתית, הפרעה בצמיחה, ועוד. מקרים שאינם מאובחנים בזמן עלולים להתדרדר עד לפגיעה נוירולוגית קשה, אי ספיקת נשימתית, אי ספיקה כבדית ואף מוות.
למחלה קיים טיפול משולב הכולל כלכלה מופחתת טירוזין וnitisinone המעלה את שיעור ההישרדות ל-90%, עם מדדי צמיחה תקינים, שיפור בתפקודי הכבד, מניעה של הפגיעה הכבדית והכלייתית.

מחלה זו מתאפיינת בהפרעה נוירולוגית הבאה לידי ביטוי בעיקר בפגיעה בצרבלום (מוחון) בחלק הקרוי vermis. המחלה כוללת היפוטוניה, פגיעה בקואורדינציה, הפרעה בתנועתיות גלגלי עיניים, הפרעה נשימתית וירידה קוגניטיבית. בחלק מהחולים יש גם תסמינים במערכות אחרות כגון פגיעה בכליות, ברשתית העין, וריבוי אצבעות. המחלה עלולה להיגרם בשל פגיעה בלפחות 10 גנים שונים. ביהודים ממוצא אשכנזי תוארה מוטציה שכיחה אחת ( R12L ) בגן TMEM216 .
שכיחות הנשאים כ- 1:90

מחלה זו ידועה גם בשם Microcephaly postnatal progressive, with seizures and brain atrophy . ללוקים במחלה יש היקף ראש קטן (מיקרוצפליה) והפרעות נוירולוגיות על רקע אטרופיה של המוח והמוחון. לחולים יש פרכוסים, הפרעות אכילה, ספסטיות ופגיעה שכלית קשה. המחלה שכיחה בקרב יוצא קווקז על רקע מוטצית אב-מייסד בגן MED17. שכיחות הנשאים באוכלוסיה זו הינה 1:20.

תסמונת זו מתבטאת בעיכוב חמור בגדילה תוך רחמית וכן לאחר הלידה, עיכוב התפתחותי, פיגור שכלי, היקף ראש קטן, סמנים דיסמורפיים, מומי לב ולקות שמיעה סנסורית-נוירונלית. התסמונת נגרמת בשל מוטציה (שינוי בחומר התורשה) בגן DDX11. באשכנזים ידועה מוטציה אחת אופיינית c.1763-1G>C עם שכיחות נשאים של כ- 1:68.

תסמונת זו שייכת לקבוצת ה- ciliopathies ומתבטאת ב-3 ממצאים עיקריים (טריאדה): כליות מוגדלות עם שינויים ציסטיים, אנצלפלוצלה אוקסיפיטלי (בלט של רקמת המוח מחוץ לגולגולת באזור העורף, ופיברוזיס של הכבד. בחלק גדול של הלוקים יש ריבוי אצבעות. ביטויים נוספים שיתכנו כוללים מומים אחרים של מערכת העצבים, כגון: מיקרוצפליה (ראש קטן) מום מסוג Dandy walker, רגל קלוטה, חיך ושפה שסועים, וכן מומים בריאות, בלב, ובמערכת המין והשתן. חלק מהמקרים מסתיימים במות עוד ברחם ובשאר המקרים תמותה תוך מספר שבועות, לרוב על רקע כשל נשימתי הנגרם ממיעוט מי שפיר או כשל כלייתי.
התסמונת נגרמת בשל מוטציה (שינוי בחומר התורשה) בגן TCTN2. בארץ מוכר שינוי נפוץ c.1506-2A>G בגן עם שכיחות נשאים של 1:42 בקרב יהודים יוצאי אתיופיה ושכיחות 1:77 ביהודים יוצאי תימן.

אלפא תלסמיה היא מחלת דם תורשתית, הנגרמת ממוטציות בגנים:HBA1 ו/או HBA2, אשר כל אחד מהם אחראי לייצור שרשראות אלפא גלובין – Alpha Globin. המוגלובין תקין בנוי משתי שרשראות אלפא ושתי שרשראות בטא. באלפא תלסמיה תהיה ירידה כמותית בשרשאות האלפא, אשר תוביל בין היתר לייצור מופחת של המוגלובין ולהרס מוגבר (המוליזה) בתנאים מסוימים.הגנים של HBA1 ו HBA2 נמצאים בסמיכות זה לזה על אותו הכומוזום, ולאדם בריא שאינו נשא יש סה"כ ארבעה עותקים מקודדים לשרשראות אלפא גלובין של המוגלובין. חומר הביטוי של המחלה תואמת למספרהעותקים התקינים הקיימים:
Alpha-Thalassemia Silent Carrier – על רקע פגם/חסר בעותק של גן מקודד אחד. לרב ללא מופע קליני / ביטוי המטולוגי כלל. (+-/++)
Alpha-Thalassemia Minor/ Trait – על רקע פגם/חסר בשני עותקים של הגנים המקודדים לשרשראות אלפא. המופע לרב יהיה של אנמיה מיקרוציטית קלה. הפגיעה בעותקים יכולה להיות על אותו הכרומוזוםcis (–/++) או על 2 כרומוזומים נפרדים trans (+-/-+)
Hemoglobin H Disease / HbH – על רקע פגם בשלושה עותקים של האללים המקודדים לשרשראות אלפא. המופע הקליני לרב כולל אנמיה מיקרוציטית בדרגת חומרה בינונית / הגדלת הטחול / צהבת קלה / לעתים שינויים במבנה העצמות ונטייה לאבני מרה / נטיה להמוליזה כתוצאה מחשיפה סביבתית. בחלק מהמקרים יש צורך במתן מנות דם תקופיות/במצבי משבר ויש צורך במעקב המטולוגי לאורך כל החיים. הביטוי משתנה מאדם לאדם. (–/+-)
Hemoglobin Bart – Hydrops Fetalis Syndrome – על רקע פגם בכל ארבעה עותקים של האללים המקודדים לשרשראות אלפא. מדובר במופע קליני החמור ביותר, אשר מתייצג ככלל במהלך החיים העובריים כבצקת משמעותית בעובר בעקבות אי ספיקת לב קשה. (–/–)

תסמונת זו מתבטאת בדלקת עור קילופית (erythroderma), הפרעות במבנה השיער, הפרעות אוטואימוניות, חוסר שגשוג, וסיבוכים מסכני חיים בילדות לרבות חוסר איזון אלקטרוליטי, דלקות חוזרות, אלח דם (sepsis), ועוד.
התסמונת נגרמת בשל מוטציה (שינוי בחומר התורשה) בגן SPINK5. ביהודים ממוצא עירקי ידועה מוטציה אחת אופיינית c.691del.

מחלה זו עשויה להתבטא כבר בעובר בכליות מוגדלות ואקוגניות ומיעוט מי שפיר קיצוני המלווה בתת התפתחות של הריאות. רוב החולים מגיעים לאי ספיקת כליות בטווח גילאים משתנה. תיתכן גם מחלת כבד. באשכנזים נבדקת מוטציה אחת בגן PKHD1.

זו מחלת שריר ניוונית מתקדמת הנמצאות בתאחיזה לכרומוזום X. המחלה נגרמת עקב מוטציה בגן המקודד את החלבון דיסטרופין, אשר תפקודו התקין שומר על שלמות סיבי השריר ומונע ניוונם. לזכר כרומוזום X אחד, ולנקבה שני כרומוזומי X. לכן, זכר הנושא מוטציה בגן שעל כרומוזום X יחלה במחלה. נקבה שנושאות מוטציה בעותק אחד של הגן בדרך כלל בריאה. על אף זאת, לכ- 3% מהנשאיות יש חולשת שרירים, ואצל כ-20% מהן יש בעיות לבביות בדרגות שונות כגון קרדיומיופתיה –המחייבים מעקב קרדיולוגי. ב- 1/3 מהחולים המהווים מקרה בודד במשפחה המוטציה אירעה אצלם לראשונה ובכ-2/3 המוטציה הועברה בתורשה מאם נשאית. בכ-2/3 יש מוטציית חסר בגן המזוהה בבדיקות PCR או MLPA אך בכ-1/3 מהמקרים יש מוטציות נקודתיות או חסרים/תוספות מזעריים המתגלים רק בבדיקת רצף של הגן.