סרטן הוא אחת הסיבות המובילות לתמותה בעולם, עם מיליוני מקרים חדשים המאובחנים מדי שנה. זיהוי מוקדם וטיפול מותאם אישית הם המפתח לשיפור תוצאות הטיפול והגברת הסיכויים להחלמה. בדיקות גנטיות הפכו לכלי חיוני במאבק בסרטן, ומספקות תובנות על הסיכון האישי, אופי המחלה והטיפולים היעילים ביותר. בכתבה זו אסקור את הסוגים העיקריים של בדיקות גנטיות המשמשות במניעה, אבחון וטיפול בסרטן, תוך התמקדות בטכנולוגיות מתקדמות וחידושים בתחום מתפתח זה.
1. בדיקות למוטציות מורשות המקנות סיכון מוגבר לסרטן
כ-5%-10% ממקרי הסרטן נגרמים על ידי מוטציות גנטיות תורשתיות. בדיקות אלו מזהות שינויים גנטיים תורשתיים שמגבירים את הסיכון לסרטן, ומאפשרות ניהול סיכונים מותאם אישית. קיים מדרג של בדיקות החל מבדיקת מוטציות בודדות בגן או שניים וכלה בבדיקת פאנל המבוססת ריצוף מהדור החדש של עשרות גנים הקשורים לסרטן:
- בדיקות למוטציות בגנים בודדים: בדיקות כאלה מתמקדות באיתור מוטציות מוכרות ושכיחות בגנים בודדים הקשורים לסרטן. דוגמה נפוצה לכך היא בדיקת המוטציות הנפוצות באוכלוסיות מסוימות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 הקשורות בסרטן השד והשחלה. הבדיקות מומלצות לנשים שחלו בסרטן, או לאנשים אשר במשפחותיהם רקע של סרטן בשל מוטציות אלה. הבדיקה בסל הבריאות לכל אישה ממוצא אשכנזי או אתיופי (מלא או חלקי), גם בהיעדר רקע משפחתי של סרטן.
- פאנלים מורחבים: בדיקות אלו בוחנות בו זמנית עשרות מוטציות שכיחות במספר גנים הקשורים לסוגי סרטן שונים (סרטן השד, השחלות, המעי הגס ועוד). הבדיקות שימושיות כאשר אין חשד למוטציה ספציפית בגן מסוים. הבדיקות נערכות במגוון מכונים גנטיים בארץ.
- ריצוף של גנים בודדים: בדיקה זו סורקת את כל הגן הנבדק ומזהה גם מוטציות נדירות. הבדיקה נערכת כאשר קיים חשד גבוה למוטציה: למשל, בחולות סרטן שד או שחלה בגיל צעיר או בנוכחות רקע משפחתי מכוון.
- פאנלים מבוססי ריצוף מהדור החדש (NGS): טכנולוגיית NGS מאפשרת ניתוח בו-זמני של עשרות עד מאות גנים, ומאתרת את מרבית המוטציות האפשריות בגנים הנבדקים. בדיקות אלו יעילות במיוחד במקרים מורכבים או כשקיימת היסטוריה משפחתית לא ברורה.
יישומים קליניים:
זיהוי מוטציות תורשתיות מאפשר החלטות מושכלות לגבי מעקב, ניתוחים מונעים וטיפולים תרופתיים להפחתת סיכון. לדוגמה, נשים עם מוטציות BRCA1 או BRCA2 עשויות לבחור בכריתת שד או שחלות מונעת. בדיקות אלו גם מסייעות בקביעת פרוטוקול סקר מעקב מוגבר, כמו התחלת ממוגרפיה בגיל צעיר יותר או שימוש ב- MRI ככלי לאבחון מוקדם.
2. בדיקות ניבוי מבוססות ציוני סיכון פוליגניים (polygenic risk score = PRS)
ציוני סיכון פוליגניים (PRS) מבוססים על ניתוח של אלפי שינויים גנטיים הקרויים Single Nucleotide Polymorphisms ובקיצור SNPs . כל SNP תורם תרומה קטנה לסיכון לסרטן, אך שילובם מהווה מנבא סטטיסטי של הסיכון ללקות בסוגי סרטן שונים. חישוב הסיכון נערך על ידי שקלול ההשפעה של SNPs מרובים, בהתבסס על מחקרים גנומיים רחבי היקף.
PRS משמשים בעיקר בסקר אוכלוסייה, כדי לזהות אנשים בסיכון גבוה לסרטן שיכולים להפיק תועלת מסקר מוקדם או מעקב תכוף יותר. הדיוק של PRS מוגבל באוכלוסיות שאינן ממוצא אירופאי, שכן רוב המחקרים התמקדו באוכלוסיות אלו. יש צורך במחקר נוסף כדי לפתח PRS יעילים עבור אוכלוסיות מגוונות. בנוסף, PRS צריכים להשתלב עם גורמי סיכון אחרים, כמו היסטוריה משפחתית ואורח חיים, להערכת סיכון מקיפה.
3. בדיקות גנומיות בגידול הסרטני
לאחר אבחון סרטן, הבנת ההליכים הביולוגיים של הגידול יכולה לסייע בבחירת הטיפול המתאים לרבות דיוק בבחירת הטיפול. בדיקות גנומיות מנתחות את ה-DNA ו/או ה RNA של תאי הגידול עצמו כדי לזהות מוטציות סומטיות (מוטציות לא תורשתיות המתפתחות בגידול עצמו) אשר ניתן לטפל בהן באמצעות טיפולים ממוקדים.
דוגמאות לבדיקות:
Oncotype DX Breast recurrence score בדיקה זו מיועדת לאנשים שאובחנו עם סרטן שד בשלב מוקדם, חיובי לקולטני הורמונים ושלילי ל-HER2. הבדיקה מנתחת את הביטוי של 21 גנים כדי לספק מדד הישנות (Recurrence Score , מספר הנע בין 0-100, האומד את הסיכון האישי להישנות מחלה מרוחקת ואת התועלת הצפויה מתוספת טיפול כימותרפי, בנוסף לטיפול הורמונלי.
Artera AI – בדיקה זו מיועדת לגברים שאובחנו עם סרטן ערמונית מקומי. הבדיקה מבוססת על בינה מלאכותית המשלבת ניתוח של תמונות דיגיטליות מהביופסיה ונתונים קליניים. תוצאות הבדיקה מסייעות להעריך את הסיכון לפתחת גרורות, למות מסרטן הערמונית ולהעריך את התועלת הצפויה מהוספת טיפול הורמונלי לטיפול בקרינה.
דגימות גידול שנלקחו במהלך ביופסיה או ניתוח עוברות אנליזה לאיתור שינויים גנטיים. התוצאות יכולות לחשוף מוטציות המניעות את צמיחת הגידול, ולהצביע על טיפולים ממוקדים שיכולים לחסום מנגנונים אלו. לדוגמה, גידול עם מוטציה בגן HER2 עשוי להגיב לטיפולים ממוקדים כמו טרסטוזומאב. דוגמא לבדיקה מסוג זה היא בדיקת Tempus – בדיקה זו מיועדת לאנשים שאובחנו עם סרטן גרורתי מכל סוג. בבדיקה נלקחת רקמה מהגידול ועליו מתבצע ריצוף בטכנולוגיית NGS היברידי של 648 גנים ברמת ה-DNA וכל רצף ה RNA ובהתאם לשינויים הגנומיים המתגלים ניתן להתאים טיפולים ביולוגיים ממוקדי מטרה ואימותרפיה.
השפעה על הטיפול
בדיקות גנומיות יכולות למנוע טיפולים מיותרים על ידי זיהוי מטופלים שלא יפיקו תועלת מטיפולים מסוימים. הן גם מאפשרות זיהוי מטופלים שיכולים להפיק תועלת מטיפולים ממוקדים חדשים, שהם לעיתים יעילים יותר ופחות רעילים מכימותרפיה מסורתית.
4. ביופסיה נוזלית לזיהוי ctDNA
סקירה כללית
ביופסיה נוזלית היא שיטה לא פולשנית לניתוח DNAהרקע הגנטי של הגידול באמצעות זיהוי DNA חופשי ממקור סרטני (ctDNA) בדם הנבדק. מקטעי DNA אלה משתחררים מתאי הגידול לזרם הדם, ומספקים פרופיל הגנטי של הגידול, ללא צורך בביופסיה או ניתוח.
יישומים
- זיהוי מוטציות המכוונות לטיפול ייחודי: ביופסיה נוזלית יכולה לזהות מוטציות המצביעות על כך שהסרטן עשוי להגיב לטיפולים ממוקדים. לדוגמה, זיהוי מוטציה בגן EGFR בסרטן הריאות יכול להוביל לשימוש בתרופות מעכבות EGFR.
- מעקב אחר תגובה לטיפול: מעקב אחר רמות ctDNA מאפשר להעריך את יעילות הטיפול או לזהות מצב בו הגידול פיתח עמידות לטיפול.
- הערכת שארית מחלה מינימלית (MRD): לאחר טיפול, ביופסיה נוזלית יכולה לזהות תאי סרטן שנותרו, שעלולים להוביל לחזרת המחלה, ובכך לאפשר התערבות מוקדמת.
יתרונות על פני ביופסיה מסורתית
ביופסיות נוזליות אינן פולשניות ומבוססות על דגימת דם פשוטה. לכן ניתן לחזור עליהן לעתים תכופות. הן גם יכולות לספק מידע על מוקדים נוספים של הגידול שלא הודגמו בבדיקות דימות.
5. בדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן ספציפי
סקירה כללית
בדיקות סקר לסוגי סרטן ספציפיים (כמו סרטן הערמונית), נועדו לזהות את המחלה בשלביה המוקדמים. בדיקות שתן לזיהוי מוקדם של סרטן הערמונית צוברות פופולריות כחלופה לא פולשנית לבדיקות PSA מסורתיות.
דוגמאות
- MyProstateScore 2.0 (MPS2): בדיקת שתן זו בודקת 18 גנים כדי להבחין בין סרטן ערמונית אגרסיבי לבין סרטן בעל מהלך איטי. הבדיקה מפחיתה את הצורך בביופסיות מיותרות על ידי זיהוי מדויק של גברים בסיכון גבוה לסרטן משמעותי קלינית.
- ExoDx Prostate: בדיקה זו מחפשת סמנים RNA אקסוזומליים בשתן כדי להעריך את הסיכון לסרטן ערמונית בדרגה גבוהה, ומסייעת בהחלטה אם לבצע ביופסיה.
- בדיקת גלרי Galleri לזיהוי 50 סוגי סרטן: בדיקת גלרי היא בדיקת דם חדשנית לגילוי מוקדם של סרטן, המסוגלת לזהות "טביעת אצבע" ייחודית (סיגנל) של למעלה מ-50 סוגי סרטן. הבדיקה מבוססת על ניתוח שינויים בדפוס המתילציה של DNA חופשי בדם. מקטעי DNA אלה משתחררים מרקמת הגידול והבדיקה מאפשרת לזהות לא רק נוכחות של סרטן אלא גם לחזות את מקור הגידול. בכך הבדיקה יכולה לכוון לבדיקות אבחנתיות נוספות ומתאימות לפי מקור הגידול. כך למשל, זיהוי סיגנל לסרטן לבלב יוביל לבדיקת CT-PET ואילו זיהוי סיגנל לסרטן השד יכוון לבדיקת MRI שהיא רגישה ומדויקת יותר. אמנם קיימות בדיקות שגרתיות לחלק מסוגי הסרטן (כמו ממוגרפיה לסרטן השד, קולונוסקופיה לסרטן המעי הגס וכו') אולם בדיקת גלרי יכולה לזהות סוגי סרטן שאין עבורם בדיקות סקר שגרתיות (כמו סרטן הלבלב, הכבד והשחלות). בכך הבדיקה מאפשרת אבחון וטיפול מוקדמים גם למקרים אלה. מחקרים הראו כי הבדיקה מדויקת ב-93% בזיהוי מקור הסרטן, עם שיעור תוצאות חיוביות שגויות נמוך (כ-0.5%).
למרות יתרונה המובהק על פני בדיקות סקר אחרות, הבדיקה אינה מזהה את כל סוגי הסרטן, ותוצאות חיוביות או שליליות שגויות עלולות להתרחש. הבדיקה נועדה לשמש כתוספת, ולא כתחליף, לבדיקות סקר קיימות. זיהוי סרטן בשלב מוקדם ישפר את הפרוגנוזה, יגדיל את הסיכוי להחלמה וריפוי, יפחית את הסיבוכים הקשורים בטיפולים של סרטן בשלבים מתקדמים
ובעיקר – יפחית תמותה. הבדיקה מיועדת לגברים ונשים מעל גיל 50 ומעלה, שכן הגיל נחשב לגורם הסיכון המשמעותי ביותר לסרטן. הבדיקה גם מומלצת לאנשים עם היסטוריה משפחתית של מקרי סרטן. התוצאה מתקבלת תוך כשלושה שבועות. עבור כ-99% מהנבדקים תתקבל תשובה מסוג לא אותר סיגנל לסרטן. כ-1% יקבלו תשובה מסוג אותר סיגנל לסרטן. תוצאה זו אינה בהכרח מעידה על אבחנה של סרטן – אלא רק מהווה אינדיקציה להמשך ברור אבחנתי. בסופו של הבירור האבחנתי כמחצית מהאנשים שיקבלו תוצאה חיובית אכן יאובחנו עם סרטן.
הבדיקה משווקת על ידי אונקוטסט רניום.
מסקנה
בדיקות גנטיות שינו את פני הטיפול בסרטן, החל מזיהוי אנשים בסיכון גבוה באמצעות מוטציות תורשתיות ועד להכוונת טיפולים באמצעות ניתוח גנומי של הגידול. ביופסיות נוזליות ובדיקות רב-סרטניות כמו גלרי מציעות אפשרויות חדשות לגילוי מוקדם ומעקב לא פולשני. ככל שהטכנולוגיות הללו ממשיכות להתפתח, הן מבטיחות להפחית את התמותה מסרטן ולשפר את איכות החיים של המטופלים. עם זאת, יש להשתמש בבדיקות אלו בזהירות, תוך הבנת מגבלותיהן, ולשלב אותן באסטרטגיות טיפול מקיפות.
